Regulación Endocrina del Metabolismo Mineral en Reproductoras

César Augusto Mejía Guadarrama.
Centro Nacional de Investigación Disciplinaria en Fisiología Animal
Instituto Nacional de Investigaciones Forestales, Agrícolas y Pecuarias (INIFAP).

Introducción

Los minerales son indispensables para una gran variedad de funciones bioquímicas en la cerda. Éstos son elementos inorgánicos que desempeñan dos funciones importantes en el cerdo: una de tipo estructural como es la formación y constitución de los huesos y otra metabólica que permite la utilización eficiente de nutrimentos como las proteínas y los aminoácidos. Los minerales se clasifican tradicionalmente en dos categorías, siendo la primera de éstas la que corresponde a los macrominerales: calcio (Ca), fósforo (P), magnesio (Mg), sodio (Na), potasio (K), sulfuro (S) y cloro (Cl). La segunda categoría corresponde a los microelementos o minerales traza: cobalto (Co), cobre (Cu), cromo (Cr), hierro (Fe), yodo (I), manganeso (Mn), molibdeno (Mo), selenio (Se) y zinc (Zn).

Dado que el calcio y el fósforo son los minerales más abundantes en las especies domésticas y por razones de espacio, el presente escrito se limitará a abordar la regulación endocrina de las concentraciones circulantes de estos dos minerales.

Cabe aclarar que estos minerales interactúan entre sí y con otros minerales como el magnesio, por lo tanto, los cambios en las concentraciones circulantes de un mineral en particular pueden modificar las concentraciones de otros minerales implicados en la regulación del metabolismo y de la función de reproducción.

Calcio (Ca)

Los iones de calcio controlan numerosos procesos fisiológicos y bioquímicos importantes como la excitabilidad neuro-muscular, la coagulación sanguínea, la integridad y el transporte en las membranas plasmáticas, las reacciones enzimáticas, la liberación de hormonas y neurotransmisores y la acción intracelular de ciertas hormonas. Además, la mineralización de los huesos implica la concentración apropiada de calcio y de fosfato en el líquido extracelular y en el periostio. Con la finalidad de asegurar el desarrollo correcto de estos procesos, la concentración plasmática de calcio es mantenida dentro de límites muy estrechos: 1.1 a 1.3 mmol/l en la mayoría de las especies. El objetivo de esta sección es el de explicar cómo se realiza este control.

En el humano y en otras especies, el 99% del calcio en el organismo se encuentra situado en los huesos donde, junto con el fosfato, forman los cristales de hidroxiapatita que proporcionan el componente inorgánico y estructural del esqueleto.

El hueso es un tejido dinámico que mantiene en equilibrio la nueva formación de tejido adiposo y la reabsorción ósea. La mayoría del calcio contenido en el hueso no puede ser intercambiado libremente con el calcio del líquido extracelular. Alrededor del 1% del calcio esquelético forma una reserva que puede ser libremente intercambiado y, con el 1% del calcio presente en el espacio del periostio, constituye la reserva disponible de iones de calcio. Las hormonas principales que regulan la cantidad de calcio en el líquido extracelular y que ejercen una influencia sobre el transporte de calcio a través de la membrana que separa el compartimiento líquido extracelular del compartimiento líquido del periostio son la paratohormona (PTH), el calcitriol y la calcitonina.

Fósforo (P)

El balance de calcio no puede abordarse sin considerar al fósforo, dada la estrecha relación entre estos dos minerales. El calcio se absorbe a nivel intestinal normalmente acompañado del fósforo y el depósito, y remoción de calcio en el tejido óseo siempre ocurre conjuntamente con el fósforo, por lo que las mismas hormonas que regulan el metabolismo del calcio intervienen en el metabolismo de éste, como se mencionó anteriormente en este escrito. El fósforo se encuentra ampliamente distribuido en el organismo y cumple diversas funciones fisiológicas como el almacenamiento de energía (ATP), transferencia de información biológica (ácidos nucleicos y segundos mensajeros), regulación de la actividad enzimática, componente de las membranas celulares, etc.

Aproximadamente el 90% del fósforo contenido en el organismo se encuentra depositado en el hueso. Este mineral se absorbe a nivel del intestino delgado en forma de fosfato mediante procesos activos y pasivos. La absorción neta está relacionada linealmente con la ingestión y no parece que exista una saturación. Las concentraciones sanguíneas de fosfato no son controladas estrechamente, a diferencia de lo que sucede con el calcio, y pueden variar marcadamente en función de la dieta, edad y sexo. A pesar de que la absorción de calcio usualmente se acompaña de la absorción de fosfato, estos dos iones son transportados mediante mecanismos independientes, los cuales son estimulados por la hormona calcitriol.

Paratohormona.

Esta hormona es un péptido formado por 84 aminoácidos sintetizado a partir primero de una molécula precursora que contiene 115 aminoácidos (preproPTH) y después de su precursor inmediato, la proPTH. La tasa de degradación de la proPTH disminuye cuando las concentraciones de calcio descienden y aumenta cuando éstas se incrementan, lo que indica que el calcio afecta la producción de PTH al controlar su degradación y no su síntesis. La síntesis de proPTH se refleja en la tasa de formación del ARN mensajero de la PTH, esta tasa no cambia a pesar de que existan fluctuaciones importantes en las concentraciones del calcio extracelular. La tasa de secreción de la PTH es inversamente proporcional a las concentraciones circulantes de los iones de calcio y magnesio, mientras que las concentraciones de fosfato no ejercen ningún efecto en ésta.

La PTH posee un receptor de membrana proteico idéntico tanto en hueso como en los riñones. La interacción PTH-receptor inicia una cascada característica: activación del sistema adenilato ciclasa, aumento del AMP cíclico intracelular, incremento del calcio intracelular, fosforilación de proteínas específicas mediante cinasas, activación de genes y de enzimas intracelulares específicos que finalmente permite la expresión de los efectos biológicos de la hormona.

El mantenimiento fisiológico del equilibrio cálcico depende de los efectos a largo plazo de la PTH actuando sobre la absorción intestinal gracias a la formación de calcitriol. En el caso de una deficiencia alimenticia prolongada de calcio, la absorción de este mineral sería limitada y esto provocaría que se activara un sistema regulador complejo en el cual participa la PTH. Esta hormona restaura la concentración cálcica normal del líquido extracelular actuando directamente sobre los teji- dos óseo y renal e indirectamente sobre la mucosa intestinal y la síntesis de calcitriol. La PTH incrementa la velocidad de reabsorción del hueso tanto en la fase orgánica como en la inorgánica, desplazando así a los iones de calcio hacia el líquido extracelular, reduce la excreción de calcio a nivel renal y aumenta la absorción intestinal de calcio al favorecer la síntesis de calcitriol. Estos cambios ocurren más rápido a nivel renal, pero los efectos más importantes se efectúan a nivel óseo. La PTH impide que se presente una hipocalcemia como resultado de un déficit alimentario de calcio, pero lo hace a costa de la integridad del tejido óseo.

El ion contrario al calcio (Ca2+) es normalmente el fosfato (PO43-), en los huesos, los cristales de hidroxiapatita están formados de fosfato de calcio. El fosfato es removido del hueso junto con el calcio cuando la PTH incrementa la disolución de la matriz mineral. La PTH aumenta la excreción renal del fosfato, por lo que el efecto neto de la PTH es incrementar la concentración de calcio en el líquido extracelular y de disminuir la concentración de fosfato.

Calcitriol.

Esta hormona es la forma activa de la vitamina D3 e influye sobre diversos aspectos de la homeostasis del calcio, al ser la única capaz de favorecer el transporte de calcio contra un gradiente de concentración presente en la membrana de la célula intestinal, formando parte del mecanismo de regulación fina del calcio presente en el líquido extracelular, a pesar de las fluctuaciones asociadas al contenido variable de calcio de los alimentos. Este mecanismo permite asegurar que una cantidad adecuada de calcio y de fosfato se depositen en la forma de cristales de hidroxiapatita, en las fibras de colágeno del tejido óseo (matriz colágena del osteoide). Si bien los procesos de formación y remodelación del hueso son regulados principalmente por la PTH, pequeñas cantidades de calcitriol son igualmente necesarias durante estos procesos. El calcitriol puede potencializar también el efecto de la PTH sobre la reabsorción renal de calcio.

Esta hormona se produce por una serie compleja de reacciones donde además interviene el transporte plasmático de diversas moléculas precursoras hacia varios tejidos, como se verá a continuación:

1. La mayor parte de la vi
   amina D (D3) disponible para la síntesis de calcitriol se produce en la piel a partir del 7-dehidroxicolesterol bajo la acción de la luz ultravioleta. Esta conversión es directamente proporcional a la intensidad de la exposición luminosa e inversamente asociada al grado de pigmentación de la piel.
2. Una proteína de transporte específica (proteína ligadora de la vitamina D) fija a la vitamina D3 y la conduce desde la piel o el intestino hacia el hígado donde ésta sufre una hidroxilación y se transforma en 25-hidroxicolecalciferol (25OH-D3). Esta reacción no es regulada y se efectúa también a nivel renal e intestinal, pero con una eficacia menor. La 25OH-D3 es liberada a la circulación, siendo ésta la forma mayor de vitamina D en el plasma y es transportada hacia los riñones mediante la proteína ligadora de vitamina D.
3. La 25OH-D3 es un agonista débil de calcitriol y debe sufrir una hidroxilación para adquirir una actividad biológica completa. Esta transformación se produce en el tubo contorneado proximal renal, gracias a la intervención de la enzima 1 alfa-hidroxilasa, principalmente.

Una alimentación pobre en calcio o durante un esta- do de hipocalcemia provocan un aumento marcado en la actividad de la enzima 1 alfa-hidroxilasa, este efecto necesita la intervención de la PTH, la cual también es liberada en caso de una hipocalcemia. El consumo de alimentos pobres en fósforo o la hipofosfatemia inducen igualmente un incremento en la actividad de la enzima 1 alfa-hidroxilasa, pero esta estimulación parece ser más débil que la provocada por una hipocalcemia. El calcitriol es un importante elemento regulador de su propia producción. Las concentraciones circulantes elevadas de calcitriol inhiben a la 1 alfa-hidroxilasa y estimulan la formación de 24,25(OH)2-D3 (24,25 dihidroxicolecalciferol), metabolito biológicamente inactivo.

El calcitriol ejerce sus funciones biológicas al unirse a su receptor intracelular (receptor de vitamina D o VDR por sus siglas en inglés) en los tejidos blanco.

Este receptor pertenece a la familia de receptores de esteroides. El dominio de fijación del receptor al ligando se une al calcitriol con una afinidad elevada y una capacidad baja. Esta unión es saturable, específica y reversible. El complejo receptor-calcitriol se asocia a un elemento de respuesta a la vitamina D en el núcleo de las células blanco. Mediante este mecanismo, el calcitriol estimula la transcripción génica y la formación de RNA mensajero para la formación de una proteína fijadora de calcio (CBP por sus siglas en inglés) a nivel intestinal. Además el calcitriol estimula el transporte de iones calcio y fosfato a través de la mucosa intestinal.

Un hecho relevante, de reciente hallazgo, es que tanto el 25-OH-D3 de origen alimentario y no hepático, como el calcitriol inducen en los tejidos con receptores VDR, como sucede en el hueso, la diferenciación celular y la apoptosis de células indiferenciadas, motivo por el que se usan estas formas de la vitamina D3 en la prevención y terapia de algunas formas de cáncer (notablemente, próstata y colon) y será interesante para la producción de cerdos observar los avances en el conocimiento, que se logren en cuanto a la activación de la cadena celular, en la maduración de los linfocitos, o en el desarrollo (in utero), diferenciación y multiplicación de los miocitos del músculo estriado.

Calcitonina.

Esta hormona es un péptido de 32 aminoácidos secretada por las células parafoliculares C de la glándula tiroides. De manera similar a otras hormonas peptídicas, la calcitonina es sintetizada a partir de moléculas precursoras más grandes. El descubrimiento de esta hormona es relativamente reciente debido a que no existen efectos marcados en el balance de calcio en caso de una producción excesiva o deficiente de calcitonina. Los resultados de diversos trabajos experimentales muestran que calcitonina disminuye rápidamente las concentraciones sanguíneas de calcio en diversas especies. Sin embargo, la calcitonina no desempeña un papel preponderante en la homeostasis de calcio y no participa en la regulación a corto plazo de las concentraciones sanguíneas de este mineral.

La importancia de calcitonina pudiera estar limitada a proporcionar protección contra una reabsorción ósea excesiva. Esta hormona disminuye las concentraciones circulantes de calcio y fósforo al disminuir la actividad de los osteoclastos (células encargadas de la remoción del hueso), las principales y posiblemente únicas células blanco de calcitonina en el hueso. Sin embargo, esta hormona también puede disminuir la actividad de los osteoblastos (células encargadas de la formación del hueso) dado que estos procesos de formación y remoción se encuentran acoplados a un ciclo que existe normalmente en el tejido óseo. Las concentraciones elevadas de calcitonina también pueden incrementar la excreción urinaria de calcio y fósforo, probablemente al actuar a nivel de los túbulos proximales. No obstante, las células renales “escapan” a la estimulación prolongada de calcitonina al volverse refractarias a esta hormona, posiblemente como resultado de una regulación a la baja de los receptores de calcitonina.

Las células parafoliculares responden directamente a las concentraciones circulantes de calcio. Estas célu- las expresan el mismo receptor sensible a calcio en sus membranas que las células principales de la glándula paratiroides (PTH). Estos dos tipos de células responden a la concentración extracelular de calcio en el mismo rango, pero su secreción es en sentido opuesto.

Otras hormonas.

Adicionalmente a las principales hormonas reguladoras del balance de calcio que se mencionaron en los párrafos anteriores, existen muchas otras señales endocrinas que intervienen en la regulación del metabolismo del calcio en el organismo. Diversos factores de crecimiento (interleucina-6, factor de transformación del crecimiento, factor de necrosis tumoral) pueden intervenir localmente modulando los procesos de formación y remoción de tejido óseo. Algunas prostaglandinas también pueden intervenir en la movilización del calcio al estimular la remoción de hueso. Muchas hormonas como los estrógenos, la hormona del crecimiento, el factor de crecimiento análogo a la insulina tipo I, glucocorticoides, leptina y las hormonas tiroideas inciden directa o indirectamente en el balance de calcio. Asimismo, es obvio que diversas etapas fisiológicas como el crecimiento, la gestación y la lactación imponen demandas especiales de calcio y por lo tanto modifican el balance de este mineral.

Conclusión

Numerosos procesos bioquímicos y fisiológicos requieren de calcio y fósforo para efectuarse. Estos minerales se encuentran principalmente en el tejido óseo de los mamíferos y sólo una pequeña cantidad se encuentra presente en el líquido extracelular. Un conjunto de órganos (piel, hígado, riñones, intestino delgado, hueso) y de diversas hormonas (paratohormona, calcitriol, calcitoni- na) mantienen un control estricto de las concentraciones sanguíneas de calcio.

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Artículo publicado en Los Porcicultores y su Entorno 80